Chapitre svt première: Mutations et santé

« Mutations et santé Il existe de nombreuses maladies génétiques, environ 6 000 connues.

Si certaines se manifestent systématiquement chez les porteurs du ou des allèles responsables (ex : mucoviscidose, chorée de Huntington…), le développement de nombreuses autres peut dépendre de facteurs environnementaux. I - Le déterminisme absolu : la mucoviscidose QP 1 : Quels sont les symptômes de la maladie ? Cette maladie touche 1 enfant sur 4 200 et conduit à une espérance de vie inférieure à 50 ans.

Elle se manifeste par la sécrétion d’un mucus anormalement visqueux par les cellules épithéliales qui tapissent les organes internes (poumons, estomac, intestins…).

Les problèmes fonctionnels se situent essentiellement au niveau : - des bronches : le mucus entraîne des difficultés respiratoires et une toux chroniques.

S’en suivent des infections à répétition et une destruction du tissu pulmonaire, - du tube digestif : le mucus obstrue les canaux pancréatiques, empêchant ainsi la libération des enzymes digestives dans l’intestin grêle.

Le sujet a d’abord des problèmes de digestion, notamment des lipides, puis se produit une destruction progressive du pancréas par ses propres enzymes qui ne peuvent en sortir. QP 2 : Comment évaluer les risques d’être atteint de la maladie ? Seuls les individus homozygotes (2 allèles déficients), sont malades, l’allèle est récessif.

Mais les individus hétérozygotes (un seul allèle défectueux), sont porteurs sains et représentent 1/32ème de la population.

Un couple hétérozygotes a 1 risque sur 4 d’avoir un enfant malade à chaque nouvelle naissance. QP 3 : Quelle est l’origine de cette maladie ? C’est la mutation d’un gène situé sur le chromosome 7 et codant pour la protéine CFTR.

Chez les 2/3 des malades, la protéine mutée ne diffère de la normale que par délétion d’un acide aminé, en position 508 (voir livre p.317). La protéine produite ne remplit plus son rôle de transporteur des ions Cl- au travers de la membrane cellulaire, cet ion étant essentiel à la fabrication d’un mucus fluide.

Les malades sécrètent alors un mucus visqueux qui s’évacue difficilement, s’accumule dans les bronches favorisant le développement des bactéries pathogènes. Les infections sont beaucoup plus fréquentes et aboutissent à une destruction progressive du tissu pulmonaire. II - Les traitements, aujourd’hui et demain QP 4 : Quels traitement sont utilisés pour lutter contre la mucoviscidose ? Les traitements actuels sont axés sur la kinésithérapie respiratoire pour aider le patient à se libérer des sécrétions qui encombrent les bronches et une hygiène de vie stricte.

Médicaments fluidifiants le mucus, antibiotiques en cas d’infection, ainsi que l’oxygénothérapie permettent d’aider au mieux les patients.

Dans les cas extrêmes, une greffe des poumons est envisagée, à condition de trouver un donneur compatible. Une thérapie génique est en cours d’essai.

Elle consiste à faire inhaler par nébulisation des vecteurs (virus inoffensif ou microparticule lipidiques) contenant le gène sain inséré par transgénèse.

Les cellules épithéliales « infectées » vont alors produire une protéine saine.

Le traitement doit être répété régulièrement, les cellules épithéliales ayant une durée de vie relativement courte (qq semaines) et son bénéfice n’est à ce jour que de 4 %. III – L’épigénétique, le choix d’activer ou non notre génome Alors que la génétique correspond à l’étude des gènes, l’épigénétique s’intéresse à une «couche» d’informations complémentaires qui définit comment ces gènes vont être utilisés par une cellule… ou ne pas l’être. En d’autres termes, l’épigénétique correspond à l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires.

Contrairement aux mutations qui affectent la séquence d’ADN, les modifications épigénétiques sont réversibles. Elles sont induites par l’environnement au sens large : la cellule reçoit en permanence toutes sortes de signaux l’informant sur son environnement, de manière à ce qu’elle se spécialise au cours du développement, ou ajuste son activité à la situation.

Ces signaux, y compris ceux liés à nos comportements (alimentation, tabagisme, stress…), peuvent conduire à des modifications dans l’expression de nos gènes, sans affecter leur séquence.

Le phénomène peut être transitoire, mais il existe des modifications épigénétiques pérennes, qui persistent lorsque le signal qui les a induites disparaît. Source https://www.inserm.fr/dossier/epigenetique/ Aller plus loin : mucoviscidose et thérapies géniques Selon Anne GALLY de France Assos Santé : LA MÉTHODE « IN VIVO » Elle consiste à injecter des gènes thérapeutiques, qui corrigeront l’anomalie génétique, directement dans le corps du patient.

Ces gènes sont « transportés » par des vecteurs viraux, c’est-à-dire des virus inoffensifs. On utilise des vecteurs comme les virus adéno-associés (AAV) qui, une fois injectés dans le corps du patient, circuleront partout mais rentreront plus particulièrement dans un certain type de cellules que l’on a ciblé, sans jamais s’intégrer au génome.

Dans un tel cas de figure, si la cellule se divise, le vecteur se dilue et perd en efficacité thérapeutique.

C’est pourquoi on favorise cette méthode non-intégrative (elle ne modifie pas l’ADN) pour soigner des tissus qui ont fini de grandir comme les yeux, le muscle, le foie, puisque les cellules de ces tissus se divisent peu et que le vecteur se diluera peu.

Ainsi, même s’il s’agit de tissus qui ont terminé leur croissance, et dans la mesure où l’on a encore assez peu de recul sur ces traitements, on ne sait pas combien de temps l’effet thérapeutique peut perdurer chez les patients, mais on espère que cela se comptera en années. MAIS, le problème à ce jour est que les vecteurs que nous utilisons sont des particules virales qui déclenchent donc une réponse immunitaire chez la personne qui les reçoit.

Les patients exposés à ces virus s’immunisent contre ces vecteurs.

Ils sont en réalité vaccinés contre ces virus.

Par conséquent, leurs anticorps repéreront le vecteur et le bloqueront.

C’est un point particulièrement problématique chez les enfants puisqu’il y a de fortes chances qu’ils aient à nouveau besoin de nouvelles injections de vecteurs au cours de leur vie.

On a des parades, comme le fait de chercher de nouveaux vecteurs-viraux ou de donner un traitement immunodépresseur au moment d’administrer le vecteur pour éviter que le patient ne soit immunisé et puisse à nouveau recevoir le même vecteur. LA MÉTHODE « EX VIVO » Elle consiste à prélever des cellules chez le malade, à les modifier génétiquement en laboratoire, toujours à l’aide de vecteurs viraux, puis à les réinjecter au malade. Pour y parvenir, on choisit des cellules particulières appelées « cellules souches », qui sont capables de reproduire un tissu ou un organe duquel elles sont issues.

Ces approches-là se pratiquent beaucoup pour les maladies sanguines car on connaît bien les cellules souches sanguines, qu’on appelle les cellules hématopoïétiques.

On les utilise quotidiennement pour faire des « greffes de moelle », qui sont finalement des transplantations de cellules souches d’une personne à une autre.

Quand on ne peut pas trouver de donneur compatible, on prend les cellules souches du patient lui-même, on les modifie génétiquement en laboratoire et on les lui réinjecte. Dès lors, les cellules souches vont se comporter comme elles savent le faire, à savoir, dans le cas des cellules hématopoïétiques, refaire quotidiennement des milliards de cellules sanguines.

De cette façon, elles transmettent à leur descendance la mutation qui a été effectuée en laboratoire. Comment se passe la manipulation génétique ? Cette approche ex-vivo ne peut se faire que sur des cellules que l’on peut manipuler en laboratoire et aujourd’hui il n’y a pratiquement que les cellules sanguines ou celles du système immunitaire que l’on peut modifier, car ce sont des cellules circulantes qui constituent un tissu liquide (et non solide comme le muscle), qui sont plus faciles à prélever, à manipuler et à réinjecter que les autres cellules souches tissulaires. Cependant il y.... »