Génétique Humaine Génétique Médicale 3ème année Pharmacie UE Optionnelle « Biologie et Pharmacie Clinique 1 » 2010-2011 Sophie Lestavel Biologie Cellulaire - INSERM U1011 sophie.

Génétique Humaine Génétique Médicale 3ème année Pharmacie UE Optionnelle « Biologie et Pharmacie Clinique 1 « 2010-2011 Sophie Lestavel Biologie Cellulaire - INSERM U1011 [email protected] 03 20 96 40 35 - 03 20 97 42 13 1 Documents de référence Sites internet : - Orphanet, Le portail des maladies rares et des médicaments orphelins : http://www.orpha.net - Hérédité mendélienne chez l'homme : http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim Livres : - Génétique Médicale, LB Jorde et al. Campus Référence, Elsevier - Biologie Moléculaire et Médecine, JC Kaplan et M Delpech (3ème édition), Médecine-Sciences, Flammarion Cours de 1ère année Pharma Génétique Cours de 1ère année Pharma Biologie Moléculaire Cours de 3ème année Pharma EC Nutrition Maladies Métaboliques 2 - Fréquence Globale = 4 % des naissances vivantes - Fréquence des Maladies mendéliennes ? 1% des naissances vivantes mais... variabilité du début d'expression du phénotype - Foetus : 26% / NN : 14% / Nour : 31% / Enf : 16% / Ado+Adulte : 13% - Fréquence des Maladies à composante génétique ? 15% des individus sont porteurs de mutations sur des gènes majeurs de susceptibilité à une affection commune - Fréquence des Anomalies chromosomiques déséquilibrées o 10 à 40% des conceptions o 60% des fausses couches spontanées o 0.62% des naissances vivantes (Caryo NN) - 86% anomalies de nombre - 14% anomalies de structure - Trisomie 21 = 50% des anomalies chromosomiques des enfants nés vivants 3 Que faire pour les personnes malades et leur famille? Evaluation des risques d'avoir un enfant présentant une maladie génétique Concepts de base des probabilités Règle de multiplication : probabilité que 2 évènements surviennent ensemble (= probabilité que des évènements indépendants se produisent) Quelle est la probabilité pour un couple d'avoir 3 filles successivement ? - Probabilité d'avoir une fille : ½ - Cycles de reproduction : indépendants Probabilité d'avoir 3 filles = ½ X ½ X ½ = 1/8 Règle d'additivité : probabilité qu'un événement ou un autre se produise Un couple souhaite avoir 3 enfants mais il lui serait désagréable d'avoir 3 enfants du même sexe. Probabilité d'avoir 3 filles = 1/8 Probabilité d'avoir 3 garçons = 1/8 Probabilité d'avoir 3 garçons OU 3 filles = 1/8 + 1/8 = ¼ Probabilité d'avoir une combinaison quelconque de garçons et de filles = 3/4 4 Fréquence des génotypes - loi de Hardy Weinberg Fréquence des génotypes homozygotes ou hétérozygotes en fonction de la fréquence des allèles sain ou morbide d'un gène Loi applicable si les mariages ont lieu au hasard (panmixie) Fréquence de l'allèle A = p Fréquence de l'allèle morbide a = q Fréquence des homozygotes pour A = p2 (multiplicité) Fréquence des homozygotes pour a = q2 (multiplicité) Fréquence des hétérozygotes Aa = (pXq) + (pXq) = 2 p q (multiplicité puis additivité) p+q=1 La mucoviscidose (maladie autosomique récessive) touche 1 naissance sur 2500. Quelle est la fréquence des hétérozygotes (porteurs sains) dans la population ? 5 Homme Arbre généalogique Femme Mariage Individus malades Hétérozygotes I parents II enfants Ordre de naissance Conductrice Mort Faux Jumeaux Avortement Propositus = indicateur = proposant génétique vrais Jumeaux Sexe inconnu Identification des individus dans un arbre généalogique Mariage Consanguin 6 Variations de dominance 1/ Dominance incomplète L'hétérozygote présente un phénotype intermédiaire aux phénotypes des homozygotes : cas des fleurs Mirabilis Jalappa Maladie : les hétérozygotes sont moins atteints que les homozygotes malades (ex : l'Hypercholestérolémie Familiale) 1/4 1/2 3/4 1/4 1/4 7 Variations de dominance 2/ Co-dominance L'hétérozygote présente un phénotype qui est celui des deux homozygotes Exemple 1 : La fleur présente simultanément des pétales rouges et des pétales blancs Exemple 2 : gène responsable de la synthèse des sucres liés aux lipides de la membrane plasmique des GR (groupes sanguins) : 3 allèles (O, A, B) mais un individu ne peut en présenter que 2. Groupe Sanguin O A B AB Génotype Phénotype du sucre à la surface OO AA ou AO BB ou BO AB pas de sucre à la surface N-acétyl galactosamine galactose N-acétyl galactosamine et galactose A and B sont dominants sur O mais co-dominants entre eux. 8 Un homme de groupe sanguin A et Rh+ se marie avec une femme de groupe O et Rh- (l'un et l'autre sont homozygotes). Vingt ans plus tard leur fils épouse une femme de groupe O et Rh+ (elle est homozygote). Parmi les propositions suivantes quels phénotypes sont possibles dans la descendance du couple ? ABCDE- A RhA Rh+ O RhO Rh+ AB Rh- 9 Hérédité à transmission autosomique dominante o Les sujets atteints sont des deux sexes o Tous les sujets atteints ont un parent atteint o Tout sujet atteint transmet la maladie à un enfant sur deux o Risque de récurrence : 50 %, constant quelque soit le nomb...