La maladie de Parkinson (Travaux Personnels Encadrés – Médecine & Santé – TS)

« des techniques d'imt1gerie cérébrt1le , il est possible de visualiser les modifications de libération de la dopamine et ainsi de confirmer le diagnostic de maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson est également caractérisée par l'accumulation dans la substance noire de protéines anormales qui forment des amas que l'on nomme corps de Lewy .

On ne connaît pas le rôle de ces protéines , ni même si elles sont une cause ou une conséquence de la dégénérescence des neurones dopaminergiques .

U N DIAGNOSTIC RENDU DIFF ICILE Si la dégénérescence des neurones de la substance noire est indéniablement responsable des symptômes , ceux-ci ne se déclarent que lorsque près de 75 % de ces neurones ont dégénéré .

Ceci indique que la maladie débute bien avant que les symptômes n'apparaissent et que le cerveau est capable un temps de compenser la diminution de libération de la dopamine .

Malheureusement , ceci indique également que lorsque le malade perçoit les premiers symptômes la maladie est déjà très avancée .

UNE ORIGINE INCONNUE L'origine de la maladie de Parkinson est inconnue.

Diverses hypothèses ont pourtant été émises quant à l'étiologie de la maladie.

Dans 2 à 10 % des cas, ce sont des formes familiales de la maladie , c'est-à-dire ayant une origine génétique connue et pour lesquelles les gènes responsables ont pu être identifiés .

Ces formes de la maladie ont un début très précoce (généralement avant 40 ans).

Il a donc été supposé qu'une anomalie génétique pouv ait être à l'origine de tous les cas de maladie de Parkinson .

Or, cela n'a pas pu être démontré .

En effet , les études de jumeaux n 'ont pas pu mettre en évidence une atteinte conjointe des deux jumeaux plus fréquente chez des jumeaux homozygotes (ou« vrais jumeaux » c ' est-à-dire ayant le même patrimoine génétique) que chez des jumeaux hétérozygotes (ou «faux jumeaux »).

Ceci implique que, dans la majeure partie des cas de maladie de Parkinson , un gène ne peut être à lui seul responsable de la maladie .

Le rôle du vieillissement a également été mis en avant car la maladie ne débute généralement pas avant 55 ou 60 ans et sa prévalence augmente à partir de cet âge.

De plus , certains déficits observés au cours du vieillissement normal (marche mal assurée et à petits pas, le dos souvent voûté) font penser à ceux observés dans la maladie de Parkinson.

Mais , même si l'on peut observer une d iminution de la libération de dopamine dans le cerveau de sujets âgés au cours du vieillissement normal , ces derniers ne présentent pas les lésion s caractéristiques de la maladie au niveau de la substance noire.

La maladie de Parkinson ne serait donc pas une accélération du vieilli ssement normal.

Le rôle d 'une toxine environnementale a d'autre part été supposée car certaines substances , comme le manganèse , provoquent des syndromes parkinsoniens.

Néanmoins , aucun facteur toxique présent en quantité suffisante dans l'environnement n'a pu être isolé.

Finalement, aucun argument en faveur de ces différentes hypothèses n 'est suffisamment convaincant pour conclure sur l'origine de la malad ie .

On s'oriente actuellement vers la possibilité qu'il existe chez certaines personnes une « susceptibilité génétique » à un facteur environnemental qui va les prédisposer à développer une maladie de Parkin son.

DES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES EFFICACES L'origine de la maladie étant encore inconnue , aucun traitement curatif visant à stopper la dégénérescence des neurones de la substance noire n 'a pu être développé .

En revanche , la maladie de Parkinson est l 'une des rares maladies dégénératives pour laquelle il existe plusieurs traitements symptomatiques, c 'est-à-dire qui visent à traiter les symptômes de la maladie.

TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES La base des frt1itements phtlrmtlcologiques est de fournir au cerveau la dopamine manquante ou un équivalent de celle -ci.

P l us de trente ans après son introduction , le traitement par la L-Dopa (ou lévodopa ) est encore aujourd 'hui le p lus utilisé .

La L-Dopa est un précurseur naturelle de la dopamine .

Prise par voie orale, la L-Dopa est transformée dans le cerveau en dopamine et va pouvoir agir comme la dopamine libérée normalement par les neurones .

L'efficacité du traitement est visible dès les premières prises, voire au bout de quelque s semaines , et l'absence d'amélioration des symptômes doit conduire à mettre en doute le diagnostic d e maladie de Parkinson .

Les patients retrouvent ainsi une motr icité normale et une qualité de vie satisfaisante malgré certains effets secondaires au traitement (nausées , vertige s, hypotension artérielle , confusion mentale ...

) qui peuvent également être traités .

L'efficacité du traitement est optimale pendant 3 ou 8 ans pendant lesquels les patients peuvent mener une vie tout à fait normale .

On donne le nom de « lune de miel » à cette période .

Cependant , au terme de cette période et probablement du fait de la poursuite du processus de dégénérescence des neurone s dopaminergiques , 50 % des patients connai ssent des complications dues au traitement.

Il apparaît en effet des fluctuations de l'efficacité du traitement au cours de la journ ée.

L'amélioration provoquée par la L -Dopa est de plus courte durée et il existe également des variations de la réactivité du patient au traitement au cours de la journée .

D 'autre part , les patients présentent des mouvements involontaires et désordonn és (dyskinésies) .

Cet « excédent » de mouvements peut être gênant pour le patient mais apparaît finalement plus gênant pour son entourage .

Le patient préfère en effet généralement avoir des dyskinésies plutôt que de se retrouver complètement « bloqué » comme lorsqu'il n'est pas sous traitement.

Les complications du traitement peuvent être améliorée s en fractionnant la prise de L -Dopa au cours de la journée.

D 'autres traitements pharmacologiques sont également utilisés , seuls ou associés au traitement par la L-Dopa .

Certains sont basés sur l'utilisation d 'agonistes dopaminergiques , c'est-à­ dire des substances qui « ressemblent » à la dopamine, qui se fixent sur les récepteur s et ont la même action que la dopamine .

D 'autres substances visent à limiter la destruction naturelle de la dopamine par l'organisme pour en prolonger son action .

TRAITEMEN T CHIRURGIC AL Le frt1itement chirurgictll de la maladie de Parkinson a beaucoup été utilisé dans les années 50.

Il consiste à détruire des petites régions bien définies du cerveau et il est particulièrement efficace pour améliorer la rigidité et le tremblement.

Néanmoins , à cette époque, ces lésions du cerveau avaient souvent des effets secondaires et parfois certains signes parkinsoniens réapparaissaient.

Les effets secondaires et l'apparition de la L -Dopa avaient conduit à abandonner cette technique .

Cependant , les complication s secondaire s au traitement par la L -Dop a et la meilleure connaissance du fonctionnement du cerveau ont permis un regain d'intér ê t pour cette technique dans les années 90.

En effet , d 'autres cibles de lésion ont été envisagée s.

En particulier , une petite région du cerveau de la taille d'un petit pois, appelé noyau subthalamique , permet , lorsqu 'elle est lésée chez le patient parkin sonien, une amélioration durable de l'ensemble des symptômes.

La chirurgie lésionnelle est encore beaucoup utilisée en particulier aux États-Unis pour traiter les patients parkinsoniens .

Cependant , une autre technique chirurgicale a vu le jour en France à la fin des années 80 et tend à remplacer définitivement la chirurgie lésionne lle.

La stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique consiste à stimuler électriquement à haute fréquence (lOO Hertz ) cette région du cerveau .

Initialement utilisée pour d 'autres patholo gies telle s que les douleurs chroniques , la stimulat ion cérébrale profonde a été utilisée en 1987 par les Profes seurs Benabid et Pollak à Grenoble pour le traitement de la maladie de Parkinson et donne des résultats spectaculaires .

La technique consiste à introduire une électrode de stimulation dans le noyau subthalamique de chaque hémi sphère du cerveau .

Le noyau subthalamique est dans un premier temps repéré par imagerie par résonance magnétique (IRM) et l'opération est réalisée sous anesthésie locale au niveau du crâne .

En effet , il n 'y a pas de sensibilité à la douleur dans le cerveau et le patient reste conscient pendant toute la durée de l 'intervention .

Ceci est important car lors de l 'introduction des électrodes dans le cerveau , le patient perçoit des sensations différentes en fonction de la région cérébrale traversée.

Le patient est alors sollicité par le neurochirur gien pour d écrire ses sensations ce qui permet au neurochirurgien de se guider et d 'éviter certaines régions cérébrales importantes dont la lésion involontaire pourrait être invalidante .

Une fois les électrodes en place , un générateur de stimulation comme un pacemaker est placé par chirurgie sous la peau au niveau de la clavicule .

Les paramètres de stimulation peuvent ensuite être modulés pour une meilleure efficacité thérapeutique .

La stimulation cérébrale du noyau subthalamique améliore très nettement l'ensemble des symptômes parkinsoniens et permet de réduire les doses de L -Dopa , voire dans certains cas d'en arrêter complètement la prise.

L'efficacité de ce traitement est remarquable.

L'am élioration des symptômes est observée dans les premières secondes qui suivent le début de la stimulation et ceux -ci réapparaissent dès que l'on stoppe la stimulation.

La stimulation cérébrale profonde présente l'avantage par rapport à la chirurgie lésionnelle d 'être adaptabl e, réversible et de ne pas provoquer de destruction cérébrale définitive .

La Franc e s e s itue en première place des pays européens concernant l'accès des patients à cette innovation technologique.

En effet , 15 centres en France ont les moyens techniques de réaliser cette intervention.

Parmi eux, 5 centre s principau x réalisent les 2 /3 des interventions (le CHU de Grenoble initiateur de la technologie , le CHU de Lille , le CHU de Marseille , l'Hôpital de la Pitié-St~lpétri ère à Paris et l 'Hôpital Henri Mondor à Créteil ) .

En 2002 , 350 patients ont pu être opéré s .

Néanmoins , le coût important de cette technique (de l'ordre de 33 000 euros par opération ) oblige à définir des critères préci s d'inclusion des patients (âge, état général , etc.) et e st réservée aux personnes pour lesquelle s le traitement pharmacologique n 'e st plus efficace et engendre des complications (dyskinésie s ...

).

Actuellement , seuls 2 % des personne s atteintes de maladies de Parkin son pourraient prétendre à cette opération.

LES GREFFES CELLULAIRES L'allon gement de la duré e de vie à l ' origin e du vieillissement de la popul ation générale conduit à consid érer la maladie de Parkinson comm e un problème de santé publique qui ne v a cesser de s'accroître .

Malgré l'efficacité des diver s traitem ents symptomatique s de la maladi e, la recherche scientifique et méd icale continue à explorer de nombr euses piste s pour venir à bout de cette maladie .

Si on parv ient à compr endre pourquoi les neurones dopam inergiques de la substance noire dégénè rent prématurément on peut espére r guérir complètement les person nes atteintes de maladie de Parkin son et prévenir la maladie chez celles qui ne l'ont pas encor e dévelo ppée.

La rech erche vise également à développer d 'autres approches thérapeutiques .

L'une d'elle serait de pouvoi r restaurer durablement les concentrations de dopamine dans le cerveau en effectuant des greffes de cellules .

Depuis une dizaine d'années , des greffes de cellules fœtales ont été réalisée s chez une centaine de patients .

Ces cellules issues de fœtus , aprè s IS"---: :?""~ 1!1 une interruption volon taire de grossesse, sont capables , 'ln-~- .- dans un milieu approprié , de produire de la dopamine .

Ces greffes ont permis d'améli orer très nettement l'état des patients .

Néanmoins , cette technique n'a pas p u réellement se développer car elle impose une logistique très lourde avec de nombreux intervenants comme c'est le cas pour la greffe d 'organ es.

De plus , les cellules, compte tenu de leur origine , sont peu disponibles .

D'autre s perspectives thérapeutiques sont à l'étude .

Les xénogreffes visent à utilise r des cellules d'anim aux (neuron e s de porc) pour les greffes.

Cette technique permet de pallier le probl ème de disponibilité des cellules mais pose le problème de la compati bilité entre les espèces et du risque d e rejet de la greffe .

Une autr e perspective serait d'avoir recours à des cellules souches embryonnaires humaines .

Cette techniq ue repose sur l'utilisation des embryons surnuméraires issus de la fécondat ion in vitro et qui ne font plus l'objet d 'u n projet parental.

L'utilisation de cellul es humaines ne poserait à priori pas de problèmes de compatibilité.

Mais la loi de b ioéthique adoptée en août 2004 ne permet pas, à l ' heure actuelle , de disposer de ces cellule s pour la recherche médicale à l ' except ion de l'obtention dans certains cas d 'une dérogation de l'Agence de la bioméde cine.

Outre les alternatives thérapeutique s qu'elle p eut apporter pour la maladie de Parkin son elle-même, la recherche sur la thérapie cellulaire apporte également des applications potentiell es pour d'autres pathologies telles que la maladie d 'Huntington pour laquelle il n'existe actuellement pas de traitement.. »