STIMULATION MAGNETIQUE TRANSCRANIENNE REPETEE DANS LA PRISE EN CHARGE DES EPISODES DEPRESSIFS MAJEURS : FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE THERAPEUTIQUE.

TITRE DE L’ARTICLE :

Stimulation Magnétique Transcranienne répétée dans la prise en charge des épisodes dépressifs majeurs : facteurs predictifs de réponse thérapeutique.

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Major Depression: Response Factor

AUTEURS :

Rémy Dumas¹, Romain Padovani¹, Raphaëlle Richieri¹, Christophe Lançon¹

¹Pôle Universitaire de Psychiatrie, Hôpital Ste Marguerite, 13274 Marseille cedex 09

Email : [email protected]

Pôle Universitaire de Psychiatrie, Hôpital Ste Marguerite, 270 Boulevard Sainte Marguerite 13274 Marseille cedex 09

04 91 74 46 01

RESUME 

La stimulation magnétique transcrânienne répétée est une technique d’utilisation récente en psychiatrie. L’intérêt qui lui est porté ne cesse de croître et la question des facteurs de réponse se posent de plus en plus souvent au clinicien. Ce travail consiste en une mise au point sur les facteurs de réponse à la stimulation magnétique trans-crânienne répétée dans la prise en charge des troubles dépressifs de l’humeur, en étudiant l’apport des études récentes depuis les travaux sur le sujet réalisés par Brunelin et al et Fregni et al. Pour cela, les études s’intéressant à la question et les celles visant à prouver l’efficacité de la technique sont recensés dans la banque de données informatisées Medline. Les données actuelles indiquent clairement que les antécédents de mauvaise réponse à un traitement médicamenteux, l’âge élevé, la durée d’évolution longue de l’épisode dépressif et la présence de symptômes psychotiques constituent des facteurs de mauvaise réponse à la stimulation magnétique trans-crânienne répétée. Le choix de paramètres de stimulation est déterminant. Les protocoles optimaux reposent sur l’intensité du champ magnétique, un nombre de stimulations par séance et une durée totale de traitement suffisants, l’utilisation de la neuronavigation. Néanmoins, il est de plus en plus évident que ces paramètres doivent être adaptés aux patients traités, notamment en fonction de leur âge ou de leur degré d’atrophie corticale. Ainsi, la place de la stimulation magnétique transcrânienne répétée tend à se préciser au sein des différentes approches thérapeutiques de la dépression.

SUMMARY 

OBJECTIVE: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a brain stimulation technique that has been investigated as a novel treatment for psychiatric disorders, particularly into major depression, and has shown statistically significant effects. The authors found necessary to propose an up-to-date review in French of positive predictors for antidepressive response to repetitive transcranial magnetic stimulation. METHOD:  Based on an exhaustive consultation of Medline data, supplemented by a manual research, only works evaluating response factors of rTMS in major depression were retained. RESULTS: 29 studies were retained, including meta analysis, reviews, randomised controlled trials and open trials. The most concordant data clearly indicate that a high score of treatment resistance, a long duration of current episode, advanced age, and psychotics symptoms are negative predictors for treatment response to rTMS. In the older patients, menopause women are espacially concerned. However, some parameters should be adapted to the degree of cortical atrophy as intensity of stimulation or total number of rTMS sessions. Previous response to rTMS therapy seems to be a good predictor contrary to non response to electroconvulsive therapy. Adjunctive antidepressant treatment shows greater responsiveness to rTMS contrary to benzodiazepine or anticonvulsant treatment. To our knowledge, no study compares unipolar and bipolar depression, profile of depression is not established yet. Imaging studies show that TMS antidepressant responders differed from nonresponders in inferior frontal activity, at baseline and even more following treatment. Furthermore, reduced baseline cerebral metabolism in cerebellar, temporal, anterior cingulate and occipital regions of the brain was correlated with improvement after 2 weeks of fast (20 Hz) left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) rTMS. Additionally, a right frontal region emerges with divergent polarity in the metabolic prediction of response to low rTMS. Inhibiting right DLPFC or stimulating DLPFC shows similar results, the choice on the side of stimulation does not seem determining. Bilateral stimulation for the moment does not seem superior to unilateral stimulation. Parameters of stimulation associated with effectiveness of rTMS are an intensity of stimulation higher than 100% of the motor threshold, a number of stimulations by sessions superior than 1000, and a full number of days of treatment higher than 10. DISCUSSION: Parameters of stimulation must be adapted according to the treated patients. For example, older patients who present cortical atrophy need higher intensity of stimulation. Other criteria could influence effectiveness of rTMS in the same way. Would it be for example necessary to adapt the duration or the intensity of stimulation according to the severity of the depressive episode or its duration of evolution? Do antecedents of resistance to a pharmacological treatment have to lead us to stimulate differently? Few studies exceed ten days of treatment, will longer duration of treatment be more effective? Also, we did not find any data on the interest of maintenance treatment among responders. Characteristics of the depressive disorder or its evolution should require maintenance treatment? What will be its rhythm and its duration? Should we adapt rTMS parameters to abnormalities highlighted by functional neuroimagery? The prospects for work remain numerous.

MOTS CLES: Stimulation Magnétique Transcrânienne répétée ; Facteurs de réponse ; Dépression ; Revue.

KEYWORDS: Repetitive transcranial magnetic stimulation ; Predictor ; Depressive Disorder ; Review.

INTRODUCTION

La dépression est une affection psychiatrique fréquente. Sa prévalence sur la vie entière est estimée entre 15 et 20%. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) la dépression deviendra en 2020 la deuxième cause d’invalidité dans le monde (après les troubles cardiovasculaires) et aura autant de répercussions socio-économiques. 60 à 70% des sujets dépressifs sont améliorés par les traitements psychotropes, le tiers présente une résistance pharmacologique [8]. L’électroconvulsivo-thérapie (ECT) a longtemps été la seule alternative thérapeutique possible, son indication est maintenant bien connue et repose sur des critères de résistance ou de sévérité. Certains patients ne bénéficient pas d’une réponse satisfaisante à ces traitements, d’autres les tolèrent mal [19]. Une prise en charge optimale visant la rémission symptomatique s’avère indispensable.

La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est un traitement dont l’efficacité est reconnue pour la prise en charge des épisodes dépressifs majeurs. Aux Etats-Unis la Food and Drug Administration (FDA) a même validé son utilisation qui s’est rapidement diffusée. L’identification des facteurs de réponse à ce nouveau traitement constitue pour les professionnels une question cruciale puisqu’il va s’intégrer au sein de différentes options thérapeutiques. Plusieurs auteurs se sont attachés à identifier ces facteurs de réponse. En 2006, Fregni et al [12] réalisent une méta-analyse dont l’objectif spécifique est d’identifier les facteurs de réponse. Les résultats sont d’autant plus intéressants que de nombreux paramètres ont été pris en compte, mais l’étude ne porte que sur 2 semaines de traitement. Brunelin et al [5] publient en 2007 une revue de la littérature regroupant 12 études ouvertes et 18 études contrôlées et randomisées. Même si l’objectif principal de leur travail est d’étudier l’efficacité de la rTMS dans le traitement de la dépression, les facteurs de réponse sont également étudiés. Dans ces travaux, les données rapportées sur les facteurs prédictifs cliniques et techniques portent essentiellement sur les variables de l’âge et des paramètres de réglage. Depuis quelques années, de nombreuses données nouvelles sont apparues dans la littérature scientifique. Dans l’état actuel des connaissances, il semble donc intéressant de se pencher sur la totalité des paramètres pouvant être prédictifs dans la réponse des épisodes dépressifs majeurs à la rTMS, en analysant ces résultats en fonction des protocoles des études recensées.

METHODOLOGIE

Une revue de littérature sans limite temporelle a été réalisée par l’utilisation de la banque de données informatisée Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). L’utilisation des mots clés Depression, Response Factot et Transcranial Magnetic Stimulation a permis le recensement de 29 études [2-4, 6-18, 20-31, 33]. Parmi celles-ci, 10 ont été réalisées après les travaux de Fregni et al.

RESULTATS

Parmi les études recensées, on peut noter que depuis 2007 les effectifs semblent plus importants que les études antérieures. Concernant la durée du traitement et les paramètres de stimulation, peu de différences sont relevées. La plupart des protocoles portent sur 10 jours de stimulation, quelques études ont une durée de 15 jours et aucune ne dépasse 20. On retrouve les mêmes protocoles : haute fréquence au niveau du CPFDL gauche ou basse fréquence à droite, de 80 à 110% du seuil moteur.

Les résultats sont synthétisés dans le Tableau 1.

I-             Place de l’âge et du sexe comme facteurs prédictifs de réponse

Fregni et al [12] réalisent une méta-analyse comprenant 5 études randomisées et en double aveugle et une étude ouverte. Ils regroupent ainsi 195 patients au total dont ils analysent les caractéristiques socio-démographiques (âge et sexe), les caractéristiques du trouble dépressif (durée, Hamilton Depression Rating Scale ou HDRS), les traitements mis en œuvre (réponse aux traitements médicamenteux antérieurement prescrits, co-prescription médicamenteuse pendant le traitement par rTMS), les antécédents personnels de troubles psychiatriques et les paramètres de réglage des stimulations (fréquence, nombre de pulses, durée, intensité). Les facteurs confondants (sites des études, étude ouverte) sont pris en compte dans l’analyse statistique.

Les résultats de l’étude indiquent que parmi les personnes traitées par rTMS, les plus âgées répondent moins favorablement que les sujets jeunes. Concernant cette moins bonne réponse l’auteur avance les hypothèses suivantes : les sujets âgés présentent une atrophie frontale, ainsi le cortex préfrontal est peut-être moins accessible à la stimulation ; les sujets âgés répondent moins favorablement aux traitements antidépresseurs en général ; les erreurs diagnostiques sont plus fréquentes chez les sujets âgés (diagnostics différentiels des troubles dépressifs de la personne âgée) ; l’évaluation des résultats de cette méta-analyse, à 2 semaines de traitement, est peut-être trop précoce. Il se pourrait que la réponse thérapeutique soit plus longue à obtenir chez le sujet âgé.

Partant de l'hypothèse de l'atrophie corticale comme responsable d'une moins bonne réponse, Nahas et al [28] montrent, dans une étude ouverte, une amélioration significative des scores de dépression en ajustant l’intensité de la stimulation (107 à  141 % du seuil moteur) sur le degré d’atrophie corticale mesurée sur IRM chez 18 patients de 55 à 75 ans.

Pour Huang et al la diminution d'efficacité liée à l'âge n'est retrouvée que chez les sujets féminins [17]. Les moins bons résultats retrouvés dans des études antérieures [21, 25] pourraient être alors liés à la grande proportion de femmes parmi les sujets inclus. Dans leur étude comparant 30 femmes, dont 13 ménopausées sans traitement hormonal substitutif, et 16 hommes, les auteurs  retrouvent une différence significative entre les taux de répondeurs chez les patientes ménopausées (0%) par rapport aux patientes non ménopausées et les patients masculins (taux respectivement de 68.8% et 70.6%). Les taux d’hormones plasmatiques semblent aussi intervenir (V. Tableau 1). Toutefois, le nombre de séance de stimulation étant faible (tout juste une dizaine) ces résultats doivent être confirmés.

Lisanby et al ne retrouvent pas de diminution d’efficacité chez les sujets âgés dans une étude incluant entres autres une centaine de sujet âgé de plus de 55 ans [23].  Ils attribuent ces résultats à deux variables : la durée de traitement plus long (4 semaines) et une forte intensité de stimulation (120% du seuil moteur). Toutefois aucun patient âgé de plus de 70 ans n’a été inclus.

II-          Place des antécédents de réponse aux traitements antidépresseurs (ATD) antérieurs

Fregni et al [12] indiquent que parmi les personnes traitées par rTMS pour la prise en charge d’un EDM, celles avec antécédents de mauvaise réponse à des traitements ATD répondent moins favorablement. Les réponses thérapeutiques sont d’autant moins bonnes que le sujet a été résistant à un traitement par ECT. A contrario, les sujets ayant mieux répondu par le passé à des traitements ATD répondent de façon plus favorable. Ces résultats sont confirmés par d’autres travaux ultérieurs [3, 23]. Brunelin et al [5], citant Dannon et al [6] précisent que d’avoir déjà répondu favorablement à un traitement par rTMS constitue un facteur prédictif de bonne réponse.

III-       Place des antécédents personnels

Les sujets présentant des antécédents d’hospitalisation en psychiatrie répondent moins favorablement à la rTMS [12]. 

IV-       Place des traitements antidépresseurs en association

L’association rTMS à un traitement ATD médicamenteux est un facteur prédictif de bonne réponse [12]. Pour Herrmann et al [14], sur l’analyse des résultats d’une méta-analyse de 33 études regroupant 877 sujets, la co-prescription d’un traitement ATD médicamenteux constitue également un facteur prédictif de bonne réponse. Les co-prescriptions d’un traitement antiépileptique ou de benzodiazépines sont par contre des facteurs de mauvaise réponse [32].

V-          Place des caractéristiques cliniques de l’épisode dépressif pris en charge

Brakemeier et al [3] retrouvent qu'un niveau plus marqué de ralentissement psychomoteur ou de troubles du sommeil est corrélé à une meilleure réponse lorsque une stimulation à haute fréquence du CPFDL gauche est appliquée. Toutefois les auteurs échouent à retrouver leurs résultats initiaux dans une nouvelle étude sur des patients sans traitement médicamenteux [4] contrairement aux patients de l’étude index.

Fitzgerald et al montrent quant à eux, que le niveau d'agitation psychomotrice est corrélé positivement à la réponse au traitement en cas de stimulation à basse fréquence du CPFDL droit [10].

L’absence de caractéristique psychotique (Brunelin et al [5], citant Grunhaus et al [13]) ou de troubles anxieux comorbides [23] sont associés à une meilleure réponse clinique.

VI-       Place de la durée d’évolution de l’épisode dépressif

Les patients dont la durée d’évolution de l’EDM actuel est plus courte répondent mieux au traitement [1, 15, 23]. Par contre, le caractère unique ou récurrent des épisodes dépressifs ne semble pas intervenir [23].

VII-    Place de l’association à un trouble bipolaire de l’humeur

Bien que quelques études se soient intéressées spécifiquement aux dépressions s’intégrant dans les troubles bipolaires de l’humeur [7, 27], aucune n’a été retrouvée comparant directement les réponses entre les dépressions unipolaires et les dépressions bipolaires.

VIII-   Place du profil métabolique déterminé par l’imagerie cérébrale fonctionnelle

L’hypermétabolisme cortical préfrontal droit est corrélé positivement à l’efficacité de la stimulation à basse fréquence du cortex préfrontal droit [20].

A l’inverse, la stimulation à haute fréquence du CPFDL gauche doit être utilisée de façon préférentielle en cas : d’hypométabolismes cérébelleux, des cortex occipital, temporal et cingulaire antérieur [20] ; d’hyperperfusion du cortex frontal inférieur [33], du CPFDL [2], du cortex péri-insulaire droit [26] ou du cortex cingulaire antérieur droit  [2, 22].

IX-        Place de l’activité électrique déterminée par l’électro-encéphalogramme

A notre connaissance une seule étude randomisée en double aveugle contre placebo existe à ce jour et inclus uniquement des patients avec dépression vasculaire résistante. Les auteurs trouvent qu’une augmentation de l’activité thêta lente au niveau du cortex cingulaire antérieur est un facteur prédictif de réponse [29].

X-           Place de la neuronavigation

L’étude de Fitzgerald et al, comparant directement un groupe de patient donc le CPDFLG est localisée par la méthode des 5cm et un groupe où il est localisé par neuronavigation montre une diminution significativement plus importante du score MADRS dans ce dernier groupe[11].

XI-       Place des paramètres techniques de réglage

Brunelin et al [5] soulignent que, concernant la stimulation à haute fréquence du CPFDL gauche, l’efficacité est significativement plus importante à la fois pour une stimulation d’intensité supérieure à 90% du seuil moteur (en accord avec Herrmann et al [14]), pour un nombre de stimulations par sessions supérieur à 1000, et pour un nombre total de jours de traitement supérieur à 10.

Les études comparant directement les procédures de stimulation gauche et droite ne démontrent pas de différence significative [11, 16, 18].

 La seule étude retrouvée comparant directement stimulation unilatérale et bilatérale, avec bras placebo retrouvent un taux de répondeurs significativement supérieur dans le bras unilatéral et ne retrouvent pas de différence significative entre le bras bilatéral et le placebo[31]. Ces résultats vont à l’encontre des études de Loo et al [24] et de Fitzgerald et al [9] qui avaient conclut à une efficacité significative de la stimulation bilatérale contre placebo (sans bras unilatéral) avec semble-t-il des taux de réponse supérieurs aux études menées sur la stimulation unilatérale.

DISCUSSION 

De nouvelles données sont disponibles depuis la méta-analyse de Fregni et al et la revue de la littérature de Brunelin et al. L’intérêt de ces nouvelles études sur le plan méthodologique porte surtout sur la puissance des études puisque les effectifs sont plus importants. Par contre les protocoles restent relativement identiques, notamment pour la durée du traitement (10 à 20 jours de stimulation) ou pour l’intensité de stimulation (80 à 110% du seuil moteur).

Elles confirment un facteur prédictif négatif déjà connu : la résistance à un traitement antérieur bien conduit (médicamenteux ou par rTMS). Elles mettent également en évidence l’intérêt de prendre en compte la durée d’évolution de l’épisode traité. Une durée d’évolution longue est prédictive d’une moins bonne réponse thérapeutique. Aussi, la neuronavigation a prouvé son utilité en limitant les biais de localisation de la zone à stimuler. En effet, la méthode « des 5 cm » ne tient pas compte de la grande variabilité anatomique inter individuelle, et elle est opérateur dépendante entrainant un défaut de reproductibilité lors du repositionnement du bonnet [30]. La localisation du CPFDL par neuronavigation apporte donc des gains en termes d’efficacité.

Même si certains éléments restent encore à préciser, d’autres données relatives aux critères prédictifs de réponse thérapeutique à la rTMS sont concordantes. A savoir: un âge jeune, l’absence de symptômes psychotiques associés, la co-prescription d’un antidépresseur  et l’absence d’antiépileptiques ou de benzodiazépines dans le traitement du patient. Cependant, les personnes âgées semblent pouvoir bénéficier d’un traitement par rTMS si la durée de traitement est plus longue et si on adapte l’intensité de stimulation au degré d’atrophie corticale, fréquemment retrouvé dans cette population. Des données intéressantes concernent la plus fréquente résistance des patientes ménopausées sans traitement hormonal substitutif. Aucune donnée suffisamment valide ne permet de différencier les réponses entre les patients souffrant d’un trouble bipolaire et les autres.

Les études utilisant l’imagerie fonctionnelle ont permis l’identification de facteurs prédictifs de réponse à l’imagerie fonctionnelle (TEP ou SPECT). Néanmoins ces résultats sont variables et ne semblent pas répliqués d’une étude à l’autre. Le profil clinique des patients inclus, à chaque fois différent, est peut-être à l’origine de cette variabilité.

Au fil des études s’attachant à déterminer des paramètres optimaux de stimulation, les protocoles se sont révélés de plus en plus efficaces. On retiendra trois paramètres essentiels à une bonne réponse : l’intensité du champ magnétique (supérieure à 100% du seuil moteur), le nombre total de stimulations par session (supérieur à 1000)  et la durée totale de traitement (supérieure à 10 jours). Aucun côté n’est privilégié quant au choix de la cible (CPFDL droit ou gauche). De nouveaux protocoles de stimulation semblent également prometteurs comme l’exploitation d’une nouvelle technique de rTMS, la « thêta burst » stimulation [37]. A l’aide d’un nouveau type de stimulateur magnétique, elle permet de stimuler à de plus hautes fréquences (50 Hz) et durant une durée brève,  ce qui augmente fortement la durée d’action des effets de la stimulation magnétique.

Les résultats de ce travail indiquent que les paramètres de stimulation doivent être adaptés en fonction des patients traités. Ils apparaissent de plus en plus clairs pour l’âge et le degré d’atrophie corticale qui lui est associé. Par extension, nous pourrions penser que d’autres critères pourraient intervenir de la même façon. Serait-il par exemple nécessaire d’adapter la durée ou l’intensité de la stimulation en fonction de la sévérité de l’épisode dépressif traité ou de sa durée d’évolution ? Ou encore les antécédents de résistance à un traitement médicamenteux bien conduit doivent-ils nous amener à stimuler différemment ? Très peu d’études dépassent 10 jours de traitement, prolonger la durée de traitement améliorerait il l’efficacité de la rTMS ? Aussi, nous n’avons pas retrouvé de données sur l’intérêt de séances d’entretien chez les patients ayant répondu de façon favorable. Certaines caractéristiques du trouble dépressif traité ou de son évolution doivent-elles nous amener à proposer des séances d’entretien ? Quels doivent être leur rythme et leur durée ?

Enfin l’imagerie fonctionnelle permettant le repérage des zones dysfonctionnelles, quelle serait l’efficacité de la technique si on adaptait les paramètres de réglages aux anomalies fonctionnelles mises en évidence ? Les perspectives de travail restent nombreuses.

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