génique, thérapie - Mécedine.

« provoque la leucémie chez les souris. Les adénovirus, autres types de virus candidats à la thérapie génique, ne sont pas limités aux seules périodes de division de la cellule.

Tous les tissus, même ceux qui ne sedivisent pas, pourraient donc en être la cible.

En outre, une fois l’adénovirus modifié avec le gène humain, il est facile de le produire en grosses quantités.

La méthode n’estcependant pas sans inconvénients.

Tout d’abord, une fois insérés dans la cellule humaine, les gènes n’agissent que de façon transitoire, si bien qu’il faut parfoisrecommencer l’opération.

Autre inconvénient, les cellules traitées par l’adénovirus sont parfois la cible du système immunitaire qui les reconnaît comme corps étrangers ettente de les éliminer. En dépit de ces problèmes techniques, notamment la difficulté à trouver un vecteur idéal pour les gènes à implanter, de nouvelles méthodes sont à l’étude.

Elles devraienttrès rapidement permettre à la thérapie génique de tenir toutes ses promesses. 4 POTENTIEL THÉRAPEUTIQUE 4.1 Application aux maladies neurodégénératives Ces dernières années, les gènes associés à des maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson ont été identifiés. À l’origine de la maladie de Parkinson, on trouve une insuffisance de sécrétion de dopamine, un neurotransmetteur produit dans une partie des noyaux gris centraux ducerveau, appelé locus niger .

Pour remédier à ce déficit, des chercheurs ont greffé dans la zone touchée des cellules fœtales naturellement productrices de dopamine.

Cette technique s’est révélée efficace et a soulagé certains des symptômes de la maladie de Parkinson.

Malheureusement, les cellules étrangères greffées finissent par êtreéliminées.

De gros efforts sont faits en thérapie génique pour tenter de mettre au point un traitement plus efficace.

L’opération consisterait à implanter des cellulesautologues (cellules prélevées sur le malade, puis modifiées avant d’être réimplantées) dans lesquelles le gène défectueux serait remplacé. La maladie d’Alzheimer se traduit par la dégénérescence de certains neurones du cerveau, les neurones cholinergiques, responsables de la synthèse de l’acétylcholine, unemolécule impliquée notamment dans les mécanismes de la mémoire.

Des études effectuées sur des rats ont montré que les neurones cholinergiques dégénèrent enl’absence d’une substance appelée facteur de croissance nerveuse (NGF) et sécrétée par l’hippocampe.

Chez l’homme, on n’a pas encore pu démontrer que le NGF joue unrôle direct dans le développement de la maladie d’Alzheimer, mais certains essais thérapeutiques étudient les effets de l’injection, par des canules, de NGF directement dansles cerveaux des patients.

Si cette hypothèse se confirme, la mise au point d’une thérapie génique pourra être envisagée. Des recherches sont conduites sur d’autres facteurs neurotrophiques semblables au NGF et impliqués dans des atteintes neurologiques.

On espère que ces traitementspourront également être appliqués aux traumatismes neurologiques tels que des sections de la moelle épinière ou les lésions résultant d’accidents vasculaires cérébraux. 4.2 Applications aux maladies génétiques monogéniques Les maladies génétiques monogéniques sont dues à la déficience d’un seul gène. L’anémie falciforme, par exemple, trouve son origine dans une mutation située sur le gène β de l’hémoglobine (protéine des globules rouges chargée du transport del’oxygène).

Les chercheurs espèrent remédier à cette déficience en implantant le gène normal dans les cellules qui donnent naissance aux globules rouges, ou enaugmentant la synthèse d’hémoglobine fœtale afin de contrecarrer les effets de l’hémoglobine drépanocytaire. Le gène de la mucoviscidose a été identifié, et l’anomalie moléculaire précisément déterminée.

On peut désormais procéder à un dépistage de cette mutation par de simplestests génétiques.

Des aérosols sont à l’étude pour administrer un rétrovirus capable d’implanter le gène normal et qui pourraient, à terme, améliorer l’état clinique despatients. D’autres essais de thérapie génique sont en cours pour tenter de traiter la maladie de Gaucher, responsable d’un dysfonctionnement du foie, les thalassémies (maladies dusang) ou même l’immunodéficience sévère combinée des jeunes enfants caractérisée par l’absence de l’enzyme ADA (adénosine désaminase), et qui provoque la mort decertaines cellules du système immunitaire. 4.3 Application aux cancers Les mécanismes des cancers restent mal connus, mais quelques gènes impliqués dans leur développement ont déjà été identifiés, et pourraient servir de pistes pour unefuture thérapie génique.

On distingue en particulier deux types de gènes : les anti-oncogènes ou suppresseurs de tumeur ( Rb et p53) et les oncogènes ou cancérogènes (ras, myc, fos…). Ces gènes interviennent en temps normal dans les processus de différenciation et de multiplication des cellules.

Les oncogènes favorisent ces processus (régulation positive) tandis qu’à l’inverse, les anti-oncogènes les stoppent (régulation négative).

Grâce à cette action combinée, la cellule se maintient dans un état stable.Si une mutation vient frapper un anti-oncogène et le désactive, l’action des oncogènes n’est plus compensée, ce qui accroît le risque de survenue d’un cancer (quicorrespond à la prolifération anarchique de certaines cellules).

Plusieurs techniques de thérapie génique sont actuellement à l’étude pour remplacer l’anti-oncogènemanquant ou défectueux et limiter ainsi l’effet des oncogènes. Une autre forme de thérapie génique anticancéreuse consiste à intégrer des gènes « suicide » dans les cellules tumorales.

Les tumeurs sont ainsi rendues plus sensibles auxmécanismes naturels de suppression, mais aussi à certaines drogues toxiques dirigées exclusivement contre elles. La thérapie génique prévoit également d’aider le système immunitaire du malade, dans l’espoir qu’il viendra alors à bout de sa tumeur.

Deux stratégies sont explorées.

Lapremière consiste à introduire de nouveaux gènes anti-tumoraux à l’aide de rétrovirus ou de cellules du système immunitaire prélevées sur la tumeur.

Les gènes descytokines en sont un exemple.

Ils donnent des molécules qui, pour certaines, stimulent l’effet destructeur des cellules immunitaires et, pour d’autres, détruisent directementles cellules tumorales humaines, lorsqu’elles sont à leur proximité.

On compte parmi ces gènes des cytokines, celui de l’interleukine-2 et ceux de divers interférons.

Ladeuxième stratégie d’utilisation du système immunitaire en thérapie génique consiste à obliger les cellules tumorales à arborer à leur surface des molécules qui serontreconnues comme étrangères par les anticorps et détruites.

Les premières expériences effectuées sur des animaux avec des rétrovirus se sont révélées concluantes.

Ce typede stratégie est prometteur pour traiter certaines leucémies et lymphomes.

Les expérimentations les plus avancées ne sont pas encore proposées en traitement de routine. 4.4 Application au sida Des essais cliniques sont en cours, notamment aux États-Unis, pour essayer de traiter par thérapie génique le sida.

Trois stratégies sont à l’étude : protéger les cellules-cibles de l’infection par le virus ; empêcher le virus de se multiplier ; stimuler le système immunitaire pour qu’il se débarrasse du virus et des cellules déjà infectées. 5 QUESTIONS ÉTHIQUES La thérapie génique soulève de nombreux problèmes éthiques.

C’est en effet une thérapeutique qui touche directement au patrimoine génétique de l’homme.

Elle peut, parconséquent, donner lieu à de graves abus.

Il sera donc nécessaire de définir de façon précise pour quels patients et pour quelles maladies la thérapie génique doit êtreemployée. Les scientifiques devront, dans les années à venir, réussir le double défi de résoudre les problèmes éthiques et de mettre en œuvre le potentiel médical et thérapeutique. »